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GMP無塵車間的設(shè)計技術(shù)分享
硬件建設(shè)如廠房、設(shè)施等的改造或建設(shè)是藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的基礎(chǔ)。一般由企業(yè)根據(jù)具體品種的生產(chǎn)工藝提出要求,由設(shè)計單位設(shè)計圖紙,并征求企業(yè)意見,進(jìn)行論證后交由企業(yè)實施。而由于設(shè)計單位對企業(yè)生產(chǎn)工藝和GMP領(lǐng)悟不深刻,藥品生產(chǎn)企業(yè)對設(shè)計過程不了解,很多設(shè)計方案雖然好像滿足了GMP,但很多情況和實際生產(chǎn)過程或現(xiàn)場發(fā)生矛盾。不少設(shè)計方案,以已有的車間模式為樣本,進(jìn)行套用修改,不能很好地與具體品種或企業(yè)現(xiàn)場實際相結(jié)合,在實際運(yùn)行過程中,根本不能達(dá)到GMP,給企業(yè)GMP改造或建設(shè)留下硬傷,這不得不引起人們的高度注意。本文以某一廠家為例,來探討固體制劑綜合車間的GMP設(shè)計。
1問題的導(dǎo)入
該企業(yè)車間為固體制劑綜合車間,主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品,且3種劑型為不同成分的產(chǎn)品。由于全為固體制劑,該企業(yè)希望可以通過合并相同工段等方式,降低建設(shè)成本。根據(jù)我國1998版GMP,由于該3種劑型所要求的生產(chǎn)潔凈級別相同,都是30萬級,且其前段制顆粒工序即粉碎、過篩、造粒、干燥、總混工序相同,故可集中共用。而后段工序壓片、包衣、膠囊填充不同,需分塊布置。最后包裝工序也有部分相同,也可集中設(shè)置。由此可知在同一車間生產(chǎn)3種劑型具有可行性,并且可以通過整合共用工序設(shè)備從而提高設(shè)備使用率,減少潔凈區(qū)面積,從而節(jié)約建設(shè)資金。但主要問題在于如何合理設(shè)計,使其在節(jié)約資金的同時,也能夠符合GMP,以保證藥品質(zhì)量。本文通過分析該固體車間的特點和車間GMP設(shè)計的要求,得出設(shè)計草案。
2固體制劑綜合車間的特征分析
2.1前段工序相同
該車間主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品,這3種屬于最常見的固體劑型,生產(chǎn)使用量大。不論采用何種生產(chǎn)工藝,片劑、膠囊劑、顆粒劑的生產(chǎn)前段制粒工序都大體相同,如混合、制粒、干燥和整粒等,因此將片劑、膠囊劑、顆粒劑生產(chǎn)線布置在同一潔凈區(qū)內(nèi),這樣可提高設(shè)備使用率,減少潔凈區(qū)面積,從而節(jié)約建設(shè)資金。
2.2涉及物料種類多
由于該車間主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品,且3種劑型為不同成分的產(chǎn)品,可知,該車間涉及物料種類多,可以通過設(shè)置物料暫存和中轉(zhuǎn)站,明確人物流分離,加強(qiáng)人員的管理等措施來避免物料混淆。
2.3產(chǎn)塵的工序多
固體制劑生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生大量的粉塵,如果處理不當(dāng)會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生很大的影響。發(fā)塵量大的粉碎、過篩、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、充填等工段,都需設(shè)計必要的捕塵、除塵裝置。并且應(yīng)該把產(chǎn)生大量粉塵的的前工序區(qū)域聯(lián)立在一起,組成前工序區(qū)域,從而有利于粉塵處理。
2.4小批量、多品種
固體制劑綜合車間可生產(chǎn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多種劑型,正因多品種生產(chǎn),其各劑型的生產(chǎn)空間減小,產(chǎn)量低,所以適合小批量、多品種的產(chǎn)品生產(chǎn)。固體制劑綜合車間不能同時生產(chǎn)多種產(chǎn)品,每種產(chǎn)品所需人員不一,班次不一,所以前段相同工序應(yīng)分設(shè)大小不同的設(shè)備隔間以供不同產(chǎn)量的產(chǎn)品生產(chǎn)。多劑型多品種的生產(chǎn),批與批之間必須嚴(yán)格清場,才可保證藥品質(zhì)量。企業(yè)須重視人員的管理。
3固體制劑綜合車間的設(shè)計思路分析
固體綜合制劑車間設(shè)計的法規(guī)依據(jù)是1998版GMP及其附錄、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》(GB50457—2008)和國家關(guān)于建筑、消防、環(huán)保、能源等方面的規(guī)范。GMP要求車間的平面布局遵循以下特點:平面布局合理、嚴(yán)格劃分區(qū)域、防止交叉污染、方便操作生產(chǎn)。
3.1人流物流設(shè)計
車間平面布置在滿足工藝生產(chǎn)、GMP、安全、防水等方面的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范條件下應(yīng)盡可能做到人、物流分開不交叉,工藝路線順暢、物流路線短捷、不返流,不迂回。應(yīng)堅持進(jìn)入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個入口,應(yīng)該分別設(shè)置操作人員和物料出入口通道。最好能在相反的方向或位置設(shè)置人流、物流入口,如生產(chǎn)廠房的東面安排人流入口,則可以考慮在生產(chǎn)廠房西面安排物流入口;當(dāng)從同方向設(shè)置人流、物流入口時,二者之間應(yīng)保持相對較遠(yuǎn)距離,不得相互影響和妨礙。
從目前國內(nèi)制藥裝備水平來看,固體制劑生產(chǎn)還不可能全部達(dá)到全封閉、全機(jī)械化、全管道化輸送,大量運(yùn)送作業(yè)離不開人的搬運(yùn)。大量物料、中間體和內(nèi)包材的搬運(yùn)、傳遞是人工操作完成的,即人帶著物料走。布局中人流、物流交叉是難免的,然而交叉與交叉污染并非同一概念。即使分開了人流、物流、但人與人、物與物之間依然會發(fā)生交叉污染,所以不用過分強(qiáng)調(diào)人流、物流不交叉問題[3]。盡管如此,合理安排人流、物流總是工藝布局中的大事,尤其是對多劑型的綜合生產(chǎn)廠房而言。
3.2物料凈化系統(tǒng)設(shè)計
物料與載體自身附著塵埃粒子和微生物,物料的運(yùn)動及轉(zhuǎn)化過程等都會導(dǎo)致空氣擾動的變化并產(chǎn)生塵埃粒子,所以,進(jìn)入無塵車間的物料應(yīng)該凈化。無塵車間需設(shè)立獨立的物料凈化用室,一般包含外包裝清潔、脫外包、緩沖氣閘(傳遞窗或緩沖間)等內(nèi)容。
原輔料和直接接觸藥品的內(nèi)包材料,相互之間不會產(chǎn)生污染,如果工藝流程上合理,沒有必要設(shè)置兩個入口,可以使用一個入口,貯存間根據(jù)產(chǎn)量確定面積。物料凈化程序中,設(shè)計時一般采用傳遞窗或者風(fēng)淋室。由于固體制劑車間的生產(chǎn)能力和原輔料包裝體積都很大,而傳遞窗尺寸不可能太大,起不到應(yīng)有的作用。建議使用貨淋或緩沖間,其門應(yīng)是雙門聯(lián)鎖結(jié)構(gòu),空調(diào)送風(fēng)。
潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計時還應(yīng)設(shè)置在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的容易污染環(huán)境的物料和廢棄物的專用出口,避免對原輔料和內(nèi)包材造成污染。
3.3人員凈化設(shè)施設(shè)計
據(jù)統(tǒng)計,醫(yī)藥企業(yè)潔凈車間的污染主要為微生物和塵埃粒子,而這些污染主要來源于人員,占35%[4]。因此為了減少人員的污染,進(jìn)入無塵車間(區(qū))的人員必須凈化。無塵車間應(yīng)設(shè)立獨立的人員凈化場所,通常情況下,人員凈化場所由雨具存放、換鞋、存外衣、盥洗、穿戴潔凈工作服、氣閘或空氣吹淋室等組成,人員凈化用室的潔凈要求與進(jìn)入的生產(chǎn)區(qū)域相適應(yīng)。
該車間只生產(chǎn)固體制劑,只有30萬級的功能區(qū)和一般功能區(qū)兩個等級的區(qū)域,所以可以分設(shè)兩個人員更衣室,從而簡化更衣的程序,減少污染。
人員凈化程序中前必須經(jīng)過氣閘室或風(fēng)淋室,經(jīng)風(fēng)淋時要根據(jù)潔凈區(qū)操作人員人數(shù)考慮是否設(shè)旁通門,經(jīng)氣閘室的門要注意雙門聯(lián)鎖,有防止同時打開的措施。
由于操作人員在潔凈區(qū)操作時間較長,工作環(huán)境不是很好,應(yīng)在人員進(jìn)入潔凈區(qū)之前的氣閘室內(nèi)設(shè)置飲水機(jī),以方便員工飲水。
潔凈衣的洗滌,我國1998版GMP附錄規(guī)定“10萬級以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在無塵車間(區(qū))內(nèi)洗滌、干燥、整理,必要時應(yīng)按要求滅菌”。該廠為30萬級的固體制劑廠,可以將洗衣房設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi),也可以設(shè)在非潔凈區(qū),再將洗滌干燥后的潔凈衣由傳遞窗送入潔凈區(qū)。當(dāng)在非潔凈區(qū)清洗時,應(yīng)考慮在層流凈化工作臺中整理、經(jīng)密封后在潔凈工衣間的存放柜中存放。潔凈工作服的存放柜不應(yīng)采用木質(zhì)材料,以免生霉長菌或變形,應(yīng)采用不起塵、不腐蝕、易清洗、耐消毒的材料,如不銹鋼、工程塑料等。
3.4生產(chǎn)設(shè)備布局設(shè)計
生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)按工藝流程合理布局,盡量減少往返、迂回,一般可考慮直線形、U型或L型布置。該廠房為固體制劑綜合車間,所涉及物料量較大,故而應(yīng)圍繞中間站按工藝流程順序布置各生產(chǎn)工序,要求各工序之間聯(lián)系方便,快捷,上下工序相鄰布置。生產(chǎn)區(qū)要有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間安排生產(chǎn)設(shè)備和物料,保證生產(chǎn)操作銜接合理[1],防止原輔料、中間品、半成品、成品混淆和交叉污染,輔助設(shè)施應(yīng)能在滿足生產(chǎn)需要的同時,不妨礙生產(chǎn)操作。
3.5固體制劑相關(guān)工序的特殊要求
3.5.1備料室
該企業(yè)為多劑型綜合車間,所涉及物料包材種類多,為方便管理,避免混淆,應(yīng)設(shè)置備料室。生產(chǎn)區(qū)用料時由專人登記發(fā)放,確保原輔料領(lǐng)用,減少或避免人員的誤操作所造成的損失。
3.5.2稱量室
生產(chǎn)區(qū)中的稱量室應(yīng)單獨設(shè)置,稱量稱宜布置在帶有圍簾的層流罩下或采取局部排風(fēng)除塵,以防止粉塵外逸造成交叉污染。以往對稱量室單獨設(shè)置未重視,常在備料室稱量,易將剩余的原輔料就地存放,易產(chǎn)生交叉污染和混淆。
3.5.3除塵及前室
將產(chǎn)塵量大、有噪聲的設(shè)備集中在一起,既可集中除塵,又方便了車間的管理。發(fā)塵量大的粉碎、過篩、壓片、充填等崗位,若不能做到全封閉操作,則除了設(shè)計必要的捕塵、除塵裝置外,還應(yīng)設(shè)計前室,以避免對鄰室或共用走道產(chǎn)生污染。另外,如配漿、容器清洗等散熱、散濕量大的崗位,除設(shè)計排濕裝置處,也可以設(shè)計前室,避免由于散濕和散熱量大面積影響相鄰無塵車間的操作和環(huán)境空調(diào)參數(shù)。
除塵室內(nèi)同時設(shè)置回風(fēng)及排風(fēng),風(fēng)量相同,車間內(nèi)所有排風(fēng)系統(tǒng)均與相應(yīng)的送風(fēng)系統(tǒng)聯(lián)鎖,即排風(fēng)系統(tǒng)只有在送風(fēng)系統(tǒng)運(yùn)行后才能開啟,避免不正確的操作,以保證潔凈區(qū)相對室外正壓。工序產(chǎn)塵時開除塵器,關(guān)閉回風(fēng);不產(chǎn)塵時開回風(fēng),關(guān)閉排風(fēng)。所有控制開關(guān)設(shè)在操作室內(nèi)。前室相對潔凈走廊為正壓,相對工作室為正壓。這樣確保潔凈走廊空氣不流經(jīng)工作室,而產(chǎn)塵空氣不流向潔凈走廊,從氣流組織上避免交叉污染。同時可降低室內(nèi)噪音向外界傳播。房內(nèi)間排風(fēng)應(yīng)采用側(cè)下排風(fēng)方式,排風(fēng)口要設(shè)置在發(fā)塵設(shè)備下風(fēng)向。否則,不僅會使室內(nèi)存在空氣死區(qū),而且還會使上風(fēng)側(cè)工藝設(shè)備或操作對下風(fēng)側(cè)工藝設(shè)備或操作產(chǎn)生污染。除塵器或除塵間應(yīng)就近布置在發(fā)塵工藝設(shè)備周圍。
3.5.4膠囊殼儲存
膠囊殼易吸潮,吸潮后易粘連無法使用,應(yīng)貯存在溫度18~24℃[2]、相對溫度≤65%環(huán)境中,可使用恒溫恒濕機(jī)調(diào)控。硬膠囊充填相對溫度應(yīng)控制在45%~50%[2]的范圍內(nèi),應(yīng)設(shè)置除濕機(jī),避免因溫度而影響充填,膠囊劑特別易受溫度和濕度的影響,高濕度易使包裝不良的膠囊劑變軟、變粘、膨脹并有利于微生物的滋長,因此成品膠囊劑的貯存也要設(shè)置專庫進(jìn)行除濕貯存。
3.5.5排風(fēng)
鋁塑包裝機(jī)工作時產(chǎn)生PVC焦臭味,故應(yīng)設(shè)置排風(fēng)。排風(fēng)位于鋁塑包裝熱合位置的上方。
3.5.6防爆
包衣采用了大量的有機(jī)溶媒,根據(jù)安全要求高效包衣工作室應(yīng)設(shè)計為防爆區(qū),設(shè)門斗防爆。防爆區(qū)采用全部排風(fēng),不回風(fēng),防爆區(qū)相對潔凈區(qū)公共走廊負(fù)壓。
3.5.7輔助間
容器具清洗間、容器具存放間、潔具清洗間、潔具存放間、中間化驗室、模具存放以及上述的除塵間、防爆間要在主要工作間布置合理的條件下,盡量靠近其應(yīng)用地[6]。這些輔助間與藥品接觸密切,所以其空氣潔凈度應(yīng)與其使用場所的空氣潔凈度相同。清洗間、存放間的設(shè)置應(yīng)能避免設(shè)備、器具的二次污染,可以采用單向流動布置。
3.5.8潔凈走廊
潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計的潔凈走廊,應(yīng)該保證其直接到達(dá)每一個生產(chǎn)崗位、中轉(zhuǎn)物或內(nèi)包材料存放間。不能把其他崗位操作間或存放間作為物料和操作人員進(jìn)入本崗位的通道,這樣才能有效地防止因物料運(yùn)輸和操作人員流動而引起不同品種藥品交叉污染。并盡量減少中間走道,從而避免粉塵通過人、周轉(zhuǎn)桶等途徑傳播,避免把粉塵帶到其他工段去,控制并避免交叉污染。同時由于固體制劑生產(chǎn)的特殊性及工藝配方和設(shè)備不斷改進(jìn),應(yīng)適當(dāng)加寬潔凈走廊,減少運(yùn)輸過程中對隔斷的碰撞和設(shè)備更換時必須拆除或破壞隔斷。所以說,潔凈走廊不僅僅是人員、物料的通道,而且也是設(shè)備更換的通道。
4設(shè)計結(jié)果和對比
經(jīng)過以上特征分析進(jìn)行設(shè)計,得出設(shè)計方案(如圖1所示),與企業(yè)準(zhǔn)備套用的原設(shè)計方案(如圖2所示)進(jìn)行比對,可以發(fā)現(xiàn)原設(shè)計的缺陷如下:(1)兩套物流系統(tǒng),易混淆,產(chǎn)生污染;(2)可公用區(qū)未合并,建設(shè)成本高;(3)功能區(qū)大小劃分未結(jié)合實際生產(chǎn)量;(4)兩套系統(tǒng)用一套空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計運(yùn)行中有問題,達(dá)不到凈化要求,也不節(jié)能;(5)除塵、排風(fēng)等降低物料污染的輔助間未設(shè)置;(6)前室、稱量等輔助間未細(xì)化設(shè)置;(7)潔凈走廊未設(shè)置等。
經(jīng)過重新設(shè)計調(diào)整之后,新的設(shè)計方案(如圖1所示)有以下優(yōu)點:
(1)人流物流:出入口分開,生產(chǎn)流程順暢無迂回,物流走向成反L型,各個功能按區(qū)域劃分清楚,功能塊與功能之間相對獨立,并通過潔凈走廊連接。它從硬件上杜絕人與人、人與物相交叉的概率。
(2)設(shè)備:相同工序可使用同一設(shè)備(注重清潔驗證和人員管理),以提高設(shè)備使用率;按照生產(chǎn)量大小排布設(shè)備,減少設(shè)備閑置率。
(3)功能間:功能間大小綜合考慮生產(chǎn)量和設(shè)備等情況設(shè)置,滿足實際生產(chǎn)需要;功能間排布符合工藝流程的要求。
(4)潔凈區(qū):一般控制區(qū)與潔凈區(qū)分開,且潔凈要求高的工段區(qū)域,如膠囊填充、片劑壓片都靠近空調(diào)凈化系統(tǒng);因為相同工段合并,布局結(jié)構(gòu)緊湊,減少潔凈區(qū)面積。
(5)成本:從提高設(shè)備使用率和減少潔凈區(qū)面積兩方面降低成本,滿足企業(yè)的要求。
(6)質(zhì)量:人物流分開,減少物料混淆污染,增加除塵捕塵間等措施,使得生產(chǎn)車間整體上更符合GMP要求,更能保證藥品的質(zhì)量。
5結(jié)語
針對企業(yè)的具體情況,在同一潔凈區(qū)布置片劑、膠囊劑、顆粒劑3條生產(chǎn)線,在平面布置時盡可能按生產(chǎn)工段分塊布置,如將造粒工段(混合制粒、干燥和整粒總混)、膠囊工段(膠囊充填、拋光選囊)、片劑工段(壓片、包衣)和內(nèi)包裝等各自相對集中布置,這樣可減少各工段的相互干擾,也有利于空調(diào)凈化系統(tǒng)合理布置。同時功能區(qū)的劃分與企業(yè)的實際生產(chǎn)量和預(yù)留量相符,這樣既符合GMP,保證藥品質(zhì)量,又可滿足企業(yè)節(jié)約資金、謀求發(fā)展的要求。
這不是一個特例,我們在設(shè)計符合GMP要求的廠房和設(shè)施時,都應(yīng)該綜合考慮企業(yè)自身情況、GMP以及其他的法律法規(guī)要求,而不是照搬照抄,這樣才能夠真正設(shè)計出既達(dá)到GMP,又符合企業(yè)期望的方案。
整理:http://www.m.ynotskydive.com 黃貞民-13570963007
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